La favola dei bambini "naturalmente" protetti dal tetano - 3° parte

Nella prima e seconda parte di questo articolo abbiamo conosciuto i motivi per cui gli esperti internazionali - basandosi su solide evidenze scientifiche - hanno indicato 0,1 UI/ml come soglia che rappresenta il limite di separazione tra «positività» e «negatività» del test per il tasso di anticorpi contro il tetano, se eseguito con il test ELISA classico. Ho dimostrato che il valore critico proposto da Eugenio Serravalle e Roberto Gava, cioè 0,01 UI/ml per lo stesso tipo di test è pericoloso perché da' un falso senso di sicurezza facendo credere a un'immunità che in realtà non c'è.

Finora abbiamo visto le caratteristiche intrinseche del test ELISA classico e sappiamo quindi dell'esistenza dei falsi negativi e dei falsi positivi. Ma allora come fa un medico, con in mano un risultato dell'esame degli anticorpi contro il tetano, leggermente sotto o sopra la soglia di 0,1 UI/ml, a sapere se ha di fronte un falso negativo o un falso positivo?
Se dicessi che non gli resta altro che lanciare una moneta o addirittura un dado, si alzerebbe - giustamente - un coro di proteste.

Quando un medico interpreta il risultato del laboratorio, non gli serve né un moneta né un dado, né delegherà ai suoi pazienti (o ai loro genitori se sono minorenni) l'interpretazione, indicando semplicemente un'anonima soglia limite.


Gli servono due chiavi per avvicinarsi il più possibile alla verità (cioè se il paziente appartiene al gruppo dei veri negativi, falsi negativi, veri positivi, falsi positivi).

La prima è la probabilità che un soggetto positivo o negativo al test sia realmente tale e la seconda la probabilità condizionale (teorema elaborato da Thomas Bayes un matematico che è vissuto nel diciottesimo secolo).(3)

Il teorema di Bayes è molto usato in statistica e in parole semplici si tratta di questo:

"Il punto è che le probabilità che avvenga un fatto A essendo già avvenuto un fatto B non sono le stesse che avvenga un fatto B essendo già avvenuto un fatto A." (cit. da "Le false certezze" di Rosario Brancato e Maurizio Pandolfi, Oscar Mondadori).

Lo spiego con un esempio che riguarda l'allattamento:

Ci sono alcune donne - nei paesi industrializzati si stima al massimo l'1-5% mentre nelle società tradizionali molto meno (1) - che hanno poco latte per motivi fisiologici (fatto A).
I loro bambini non ricevono abbastanza latte materno (fatto B).
Quando c'è il fatto A le probabilità che si verifica il fatto B sono altissime.

Ma quando un bambino non riceve abbastanza latte materno non vuol dire automaticamente che la donna non è fisiologicamente in grado di produrre abbastanza latte per il proprio bambino. Spesso, con l'adeguato sostegno da parte di una mamma esperta o una consulente in allattamento può recuperare l'allattamento e soddisfare completamente il fabbisogno del bambino.
Quando c'è il fatto B le probabilità che sia preceduto dal fatto A sono bassissime. Questo dipende dalla rarità di donne che hanno una scarsa produzione di latte materno per problemi fisiologici.

Il Prof. Giancarlo Icardi dell'Università di Genova ci spiega in modo semplificato queste due importanti chiavi per la corretta interpretazione di un test. Per una migliore comprensione si dovrebbe leggere prima la parte iniziale delle sue spiegazioni.

"Occorre sottolineare che la sensibilità e la specificità sono caratteri propri di un test, legati al suo intimo funzionamento, ed in genere sono noti prima dell'applicazione del test sulla popolazione: per questo sensibilità e specificità sono probabilità pre-test. Tuttavia, quando si deve interpretare il risultato di un test nell'attività diagnostica ambulatoriale o più in generale nel contesto pratico della “vita di tutti i giorni”, diventa importante considerare la predittività del test stesso, ovvero la probabilità che un soggetto positivo o negativo al test sia realmente tale. Occorre quindi considerare due importanti probabilità post-test: il valore predittivo positivo ed il valore predittivo negativo.

Il Valore Predittivo Positivo (VPP) si calcola come quota di soggetti veri positivi sul totale dei positivi (veri e falsi positivi). Sempre riferendosi alle quattro classi di soggetti individuati nell'esempio precedente (grafico 2), il VPP si calcola così: a/(a+b). Il Valore Predittivo Negativo (VPN) si calcola come quota di soggetti veri negativi sul totale dei negativi (veri e falsi negativi). Il VPN si calcola così: d/(c+d).

Il VPP ed il VPN dipendono, ovviamente, dalla sensibilità e dalla specificità del test; in particolare, essi aumentano con l'aumentare di questi due parametri.

É però importante sottolineare un altro aspetto, per certi versi più sorprendente, e particolarmente importante nella pratica: la predittività dipende anche da un fattore indipendente dal test, cioè la prevalenza della malattia o della caratteristica studiata nella popolazione sottoposta al test stesso. È importante sottolineare che la prevalenza di un determinato carattere o malattia nella popolazione non è una caratteristica intrinseca del test. Se una malattia/caratteristica è poco frequente in una popolazione la predittività dello stesso test (con pari sensibilità e specificità) diminuisce rispetto ad una popolazione nella quale la frequenza di malattia/caratteristica è maggiore. Questo accade perché la diminuzione della prevalenza comporta l'incremento dei soggetti sani o non aventi la caratteristica studiata; ciò, a sua volta, fa sì che aumenti il numero di risultati falsi positivi."

E con questo siamo arrivati al teorema di Bayes e all'esempio del problema della scarsità di latte materno. Se ci fosse un test per individuare fra le mamme, i cui bambini non sembrano ricevere abbastanza latte, quelle che hanno troppo poco latte per cause fisiologiche, il numero di falsi positivi (donne che in realtà potrebbero benissimo recuperare l'allattamento) sarebbe alto, proprio per la bassa prevalenza di donne con questo tipo di problemi fisiologici. Un test di questo tipo sarebbe completamente inutile e la cosa più razionale da fare di fronte a una coppia madre/bambino con difficoltà riguardo all'allattamento è di partire dal presupposto che i problemi derivano da una cattiva gestione dell'allattamento e non da una incapacità fisiologica di produrre abbastanza latte della donna.

Continuano le spiegazioni del Prof. Icardi:

Applichiamo quindi le nostre conoscenze al caso del tasso plasmatico di anticorpi contro il tetano. La presenza di un’immunità naturale nei confronti del tetano è un’ipotesi avanzata da diversi ricercatori, soprattutto negli anni 70 e 80 del secolo scorso, i quali sostenevano che fosse indotta da una dose subletale di tossina o da frammenti di tossina tetanica prodotti da bacilli tetanici presenti nel canale digestivo a seguito dell’ingestione di spore di Cl. tetani e della colonizzazione asintomatica o di un’infezione intestinale da parte dei bacilli tetanici. Tale teoria è fortemente controversa, poiché numerose domande restano senza risposte e la maggior parte degli studi che la evidenziano sono criticabili, anche dal punto di vista metodologico. I bacilli tetanici sono largamente presenti in natura e la loro presenza nel tubo digestivo delle persone che abitano nei paesi in via di sviluppo sarebbe alla base dell’ipotesi di un’immunità naturale. Portatori digestivi di bacillo tetanico sono stati descritti anche in Inghilterra, negli USA ed in Cina. Inoltre lo stato di portatore sano (transitorio o permanente) non protegge gli animali contro il tetano e non produce la comparsa di un titolo di anticorpi sierici determinabili.

Basandosi sui pochi studi a supporto di tale tesi, tutti svolti in paesi in via di sviluppo, la prevalenza nella popolazione della caratteristica “immunità naturale nei confronti del tetano” si aggirerebbe tra il 5% ed il 30% della popolazione. La sensibilità e la specificità dei test ELISA classici mirati a rilevare anticorpi sierici contro il tetano sono pari al 95% ed al 99%. Utilizzando il teorema di Bayes per calcolare la probabilità che un test ELISA classico positivo sia realmente indice di immunità naturale nei confronti del tetano, otterremo quanto segue:

Con una prevalenza di “immunità naturale nei confronti del tetano” pari al 30%, il VPP è pari a 0,90 (ovvero, un soggetto risultato protetto al test ELISA ha il 90% di probabilità di essere un vero protetto)

Con una prevalenza di “immunità naturale nei confronti del tetano” pari al 5%, il VPP è pari a 0,51 (ovvero, un soggetto risultato protetto al test ELISA ha il 51% di probabilità di essere un vero protetto)

Si può notare come la probabilità di essere realmente protetti con un test ELISA positivo scenda drammaticamente in base alla prevalenza della caratteristica studiata: con una prevalenza di “immunità naturale nei confronti del tetano pari al 5% della popolazione, essere realmente protetti contro il tetano dopo un risultato positivo al test ELISA avrebbe la stessa probabilità di ottenere testa o croce al lancio di una moneta.

Poiché le condizioni igienico-sanitarie dei paesi industrializzati limitano l’esposizione all’ingestione di spore di Cl. tetani e alla presunta conseguente colonizzazione asintomatica e infezione intestinale da parte dei bacilli tetanici, si può ragionevolmente stimare che la prevalenza nella popolazione della caratteristica “immunità naturale nei confronti del tetano” sia estremamente bassa, per non dire nulla: se prendiamo a titolo esemplificativo una prevalenza dell’1% (per avere un’idea del dato, la prevalenza in Italia di soggetti con una pregressa diagnosi di tumore è pari al 4,2%), utilizzando il teorema di Bayes otterremo quanto segue:
Con una prevalenza di “immunità naturale nei confronti del tetano” pari all’ 1%, il VPP è pari a 0,17 (ovvero, un soggetto risultato protetto al test ELISA ha il 17% di probabilità di essere un vero protetto)

In pratica, solo 1 soggetto su 6 risultati protetti al test ELISA sarebbe realmente protetto nei confronti dell’infezione da Cl. tetani, mentre ben 5 soggetti su 6 risulterebbero falsamente protetti contro il tetano e quindi, se non adeguatamente vaccinati, suscettibili all'infezione."

Quindi, invece di portare i bambini mai vaccinati a fare il test per vedere se hanno sviluppato anticorpi contro il tetano, si potrebbe lanciare un dado. Secondo le leggi della probabilità il risultato sarebbe ugualmente affidabile che fare il test.

Se facciamo un confronto con l'esempio della scarsità del latte materno, sarebbe molto più probabile che il motivo per cui un bambino non riceve abbastanza latte è un problema fisiologico nella madre che un risultato positivo al test ELISA in un bambino mai vaccinato sia un vero positivo. Chi consiglia di fare il test degli anticorpi contro il tetano in bambini mai vaccinati sarebbe come uno che consigliasse a una madre con difficoltà di allattamento di fare il test, le indica una soglia e dice che se il risultato è sotto questa valore, deve cominciare a dare l'aggiunta di latte artificiale senza fare nessun tentativo di recuperare l'allattamento perché il risultato del test indica che non è proprio in grado di avere abbastanza latte. Solo che nel caso del tetano il consiglio degli antivaccinisti di fare il test degli anticorpi ai bambini non vaccinati è ancora più inutile, e la cosa viene ulteriormente aggravato dal fatto che la soglia che indicano è di un decimale sotto la soglia ritenuta protettiva (vedi le spiegazioni della prima parte di questo articolo). Fare questo test ai non vaccinati è un'assurdità al quadrato, si procura ai bambini un grande disagio (prelievo del sangue) completamente inutile.

Importante è anche tenere presente che in queste ultime spiegazioni del Prof. Icardi, quando parla di risultato positivo del test ELISA, si riferisce naturalmente a un valore sopra la soglia 0,1 UI/ml. Se già un risultato positivo sopra a questo valore soglia ha la stessa probabilità di essere un vero positivo come lanciare un dado, allora un valore sotto a questa soglia (come risultano quasi tutti i test nei bambini mai vaccinati) che probabilità ha di indicare un'immunità naturale al tetano?

Ma non esiste proprio l'immunità naturale al tetano?

Secondo l'Organizzazione è un'ipotesi dubbia e di nessun valore pratico:

"Alcuni autori avevano ipotizzato che l'immunità naturale potrebbe verificarsi in seguito ad una colonizzazione asintomatica del tratto intestinale (Dastur et al 1981. Matzkin & Regev, 1985; Tenbroeck & Bauer, 1923; Veronesi et al. 1975, 1981). Tuttavia, studi hanno dimostrato che quando si trovano anticorpi contro il tetano in persone che dicono di non essere state vaccinate non è da escludere la possibilità che queste in realtà sono state vaccinate senza riportarlo (MacLennan et al 1981.); alcuni studi hanno utilizzato le tecniche di laboratorio in vitro e hanno trovato livelli molto bassi di anticorpi contro il tetano che potrebbero essere dovuti ad una reazione incrociata con altri antigeni (Dastur et al 1981. Ray et al. 1978; Matzkin & Regev, 1985). Studi in scolari africani (Rey, 1981), reclute militari indiani (Menon et al. 1976), persone che si prendono cura dei cavalli (Lahiri, 1939), donne incinte in Nuova Guinea (MacLennan et al. 1965), e persone sane in Alto Volta (Breman et al. 1981), hanno dimostrato che le popolazioni in paesi in via di sviluppo con un alto livello di esposizione alle spore del tetano di solito non hanno antitossine neutralizzanti contro il tetano. Anche se la colonizzazione e l'infezione asintomatica dell'intestino con il bacillo del tetano si verificasse in alcune aree del mondo in via di sviluppo, questa immunità naturale non sembra avere alcuna importanza pratica nel controllo del tetano." (2)

Bibliografia:

1)
WHO Bulletin Supplement Vol 67 1989
Health factors which may interfer with breastfeeding


2)
World Health Organization, 2007
Immunological basis for immunization
Module 3: Tetanus Update 2006


3)
La diagnosi clinica
Principi metodologici del procedimento decisionale
Cesare Scandellari
Edizione Masson, 2005