Il vaccino contro il papillomavirus umano (HPV) è sicuro ?

Da qualche giorno su Internet viene diffusa un’infografica che riporta gli eventi avversi in correlazione temporale alle varie vaccinazioni effettuate nel Regno Unito. Quelli che riguardano il vaccino contro il HPV spiccano con più di 8000 segnalazioni:

Il grafico viene accompagnato da commenti allarmistici tipo: “Più di 8000 ragazze hanno avuto una reazione avversa e di questi più di 2500 sono rovinate a vita!”

A questo punto potremmo fermarci, accettare acriticamente quello che leggiamo e concludere che il vaccino HPV sia pericoloso e perciò assolutamente da evitare.

Oppure potremmo cercare di scoprire che cosa c’è veramente dietro a queste 8.228 segnalazioni e perché sono molto più numerose di quelle degli altri vaccini.

Io faccio parte delle persone che non si fermano davanti alle notizie e anche in questo caso ho indagato e vi posso anticipare che il vaccino contro il HPV è sicuro e non ha rovinato la vita a nessuno.

Ecco come stanno le cose in realtà.

Nel settembre del 2008 nel Regno Unito hanno cominciato a vaccinare su larga scala con il Cervarix che protegge da 2 sierotipi di HPV, il 16 e il 18, i quali possono causare in primis il carcinoma della cervice ma anche altri tipi di cancro. Nel Regno Unito questo vaccino è stato usato per 4 anni, fino al settembre 2012. Poi è stato sostituito dal Gardasil che protegge da 4 sierotipi, i 16, 18, 6 e 11 (i sierotipi 6 e 11 possono causare condilomi genitali). La vaccinazione di routine era diretta alle ragazze di 12-13 anni ma nei primi tre anni è stata inclusa come vaccinazione di recupero (catch-up) anche la fascia di età da 13 a 18 anni. Il vaccino è stato accettato molto bene: più dell’80% delle ragazze di 12-13 anni hanno ricevuto tutte e tre le dosi. Quindi il programma vaccinale è stato un successo, con un numero di adesioni tra i più alti nel mondo.

Nel 2012 l'agenzia britannica per la regolazione dei prodotti sanitari e dei farmaci (MHRA) ha pubblicato una revisione conclusiva della sicurezza del Cervarix per riassumere tutti i dati raccolti nei quattro anni d’uso in cui sono state somministrate più di 6 milioni di dosi. Naturalmente anche durante tutti i quattro anni la sicurezza del vaccino è stata monitorata costantemente per individuare eventuali nuove reazioni al vaccino. Dopo il primo e il secondo anno di uso, il MHRA aveva pubblicato dei resoconti sulla sicurezza.

Nell’introduzione del documento si legge questo importante avviso che serve a comprendere le informazioni contenute nel rapporto e il procedimento della farmacovigilanza:

“Durante la lettura di questo rapporto è essenziale ricordare che le segnalazioni con i Yellow Card* riguardano solo sospetti eventi avversi (ADR). Ciò significa che si può trattare di effetti collaterali veri ma potrebbero anche essere eventi casuali dovuti a una malattia preesistente o non ancora diagnosticata che si sarebbe verificata comunque, anche in assenza della vaccinazione. Le informazioni contenute in questo rapporto non possono quindi essere considerate un elenco di effetti collaterali del Cervarix, o essere utilizzate per determinare la loro frequenza. Gli effetti collaterali noti del Cervarix e la frequenza con cui si verificano sono elencati nelle informazioni che accompagnano il prodotto.”

*ndr: nel Regno Unito le sospette reazioni avverse per i farmaci o vaccini possono essere segnalate al MHRA usando il sistema delle Yellow Card.

Dal settembre 2008 al settembre 2012 al MHRA sono arrivate 6213 segnalazioni che hanno descritto un totale di 14.300 eventi avversi sospetti che riguardavano il Cervarix, quindi una segnalazione ogni 1.000 dosi somministrate.

Più del 55% dei 14.300 eventi erano reazioni già conosciute ed elencate nelle informazioni che ricevono i medici: vertigini, mal di testa, reazioni locali nel punto dell’iniezione, stanchezza, irrequietezza, febbre, sensazione di caldo, nausea, vomito, dolori addominali, dolori, reazioni allergiche. In questo elenco sono incluse anche le reazioni di carattere psicogeno dovute alla paura dell’iniezione e che non hanno niente a che fare con il vaccino in se (soprattutto svenimenti e attacchi di panico).

Abbiamo visto che più dell’80% delle ragazze di 12-13 anni ha ricevuto le 3 dosi. E’ inevitabile - quando vengono vaccinate così tante ragazze in un periodo relativamente breve - che in alcune di loro venga diagnosticata non molto tempo dopo la vaccinazione una patologia che si manifesta naturalmente in questa fascia di età, anche in assenza della vaccinazione. Pertanto, dato che l’esistenza di una correlazione temporale fra malattia e vaccino di per se non significa che è stata causata dal vaccino, il ruolo del MHRA è di valutare se esiste una relazione causale.

Prima di cominciare il programma vaccinale con il Cervarix, il MHRA ha preparato delle strategie di farmacovigilanza rafforzata. Gli elementi chiave erano:

• il monitoraggio di eventuali segnali d’allarme e la valutazione giornaliera di tutte le segnalazioni di nuovi sospetti eventi avversi (inclusi ulteriori esami per ottenere più informazioni cliniche possibili).

• un piano di comunicazione pro-attivo (il personale medico coinvolto nel programma vaccinale è stato esortato a segnalare gli eventi avversi: in tal modo ogni settimana veniva pubblicato un rapporto aggiornato delle analisi effettuate sugli eventi avversi)

Sono stati usati strumenti statistici per scoprire eventuali segnali di allarme, per esempio

• Le segnalazioni sono state confrontate, tramite un metodo statistico disproporzionale (Empirical Bayes Geometric Mean) per verificare se le segnalazioni superano quelle degli altri vaccini.

• Si è fatta un’analisi in tempo reale di “eventi osservati verso eventi attesi”, usando i dati storici del Clinical Practice Research Datalink riguardo alla frequenza delle patologie, basate sull’età e sul sesso, dei 10 anni precedenti all’introduzione del vaccino per identificare eventuali nuovi rischi associati al vaccino HPV. In altre parole con un metodo statistico, il “Maximised Sequential Probability Ratio Test” si paragona il numero delle segnalazioni di una determinata patologia (evento osservato) con la sua frequenza naturale (evento atteso) cioè la frequenza dei casi di malattia che si verificano casualmente nella fascia di età della popolazione vaccinata. In questo modo è possibile verificare se il vaccino aumenta il rischio di ammalarsi. Inoltre facendo quest’analisi è possibile correggere i dati secondo diverse variabili, simulando varie possibili sottonotifiche espresse in percentuali, come vedremo tra poco con un grafico.

• Per gli ultimi due anni è anche stata usata un’analisi retrospettiva chiamata “Snapshot” (istantanea)

Nel grafico n°1 si può notare un fenomeno molto comune che riguarda tutti i nuovi vaccini. Inizialmente arrivano molte più segnalazioni perché l’attenzione di tutti è massima, anche come conseguenza delle strategie di farmacovigilanza rafforzata. Successivamente, mentre passano gli anni, il numero degli eventi avversi notificati diminuisce. Questa è una delle spiegazioni del fenomeno che osserviamo nel primo grafico: le segnalazioni temporalmente correlate al vaccino HPV sono più numerose rispetto agli altri vaccini che si usano già da molti anni e per i quali l’attenzione si è abbassata.


Grafico n°1

Un esempio per tutte può essere il grafico n°2 che mostra l’andamento delle segnalazioni del vaccino contro la varicella negli USA. Questo vaccino è stato usato su larga scala dal 1995. Inizialmente le segnalazioni erano tante, poi anno dopo anno, mentre il numero delle dosi somministrate aumentava, le reazioni non gravi (tipo febbre, dolore locale etc.) venivano segnalate sempre meno perché ormai era stato appurato che il vaccino poteva causare questi sintomi e si conosceva bene anche la loro frequenza. Però le segnalazioni dei sospetti eventi gravi sono rimasti sempre stabili, in media del 5% (range 3,7% - 6,3%). (2)

Grafico n. 2

Anche la seguente tabella è molto interessante. Mostra il numero e la percentuale degli eventi avversi associati al Cervarix, stratificati per età. Non sorprende che la maggioranza degli eventi avversi riguardino le ragazze di 12 e 13 anni, visto che il programma vaccinale è diretto proprio a questa popolazione e in questa fascia di età.

Nelle fasce di età meno vaccinate ci sono pochissime segnalazioni. Questo non vuol dire però che in questa popolazione non esistano delle gravi patologie e che queste siano state evitate solo perché la gran maggioranza di loro non è stata vaccinata contro il HPV. In realtà la frequenza di queste malattie è identica a quella della popolazione vaccinata per il semplice motivo che non dipendono dal vaccino.

Nelle 12/13-enni di cui l’80% ha ricevuto le 3 dosi, le patologie che si verificano naturalmente, per la legge della probabilità, possono capitare poco dopo una vaccinazione ed essere quindi segnalate. Quando capitano invece alle donne non vaccinate, per ovvi motivi, non appariranno tra gli eventi avversi segnalati.

E’ arrivato il momento di guardare in faccia a quelle 6.213 segnalazioni che sono arrivate al MHRA dal settembre 2008 al settembre 2012, su più di 6.000.000 dosi. Vedremo che dopo questa analisi il numero che sembra così minaccioso, che purtroppo viene sfruttato da certa gente con lo scopo di manipolare i genitori, non fa più paura.

Riporterò tutto minuziosamente con la massima trasparenza, proprio per non lasciare spazio a dubbi.

Ecco l’elenco di tutti gli eventi avversi segnalati nei 4 anni su più di 6 milioni dosi di Cervarix:

Casi fatali: 2

Sono stati segnalati due casi con esito fatale in associazione temporale al Cervarix.

Il MHRA scrive “Questi sono stati casi tragici e il nostro cordoglio va alle famiglie, comunque niente lascia pensare che il Cervarix abbia causato o contribuito a questi eventi fatali.”

L’autopsia ha infatti rivelato che il decesso della prima ragazza è stato causato da un tumore maligno del cuore e dei polmoni.

La seconda ragazza, invece, è stata uccisa da una sepsi da streptococco A.

Malattie del sistema nervoso: 4263   (30% del totale)

Di cui

mal di testa: 1128

vertigine: 1367

svenimento: 501

ipoestesia (una diminuzione della sensibilità e della relativa risposta dell’individuo a un determinato stimolo): 251

parestesia ( un'alterazione della sensibilità degli arti o di altre parti del corpo, spesso descritto come un formicolio): 148

tremore: 110

La maggior parte di questi sintomi sono di natura psicogena, cioè dovuti alla paura dell’iniezione (o del vaccino) e non hanno niente a che fare con il vaccino in se. Sono reazioni molto comuni soprattutto tra le ragazze e sono incluse nel foglietto informativo del vaccino.

Altri eventi avversi che fanno parte di questo gruppo sono:

Sindrome di Guillain Barré (GBS): 5

Nel rapporto del MHRA dopo il prima anno sono state analizzate 2 segnalazioni.

Nel rapporto del secondo anno sono state analizzate altre 3 segnalazioni.

Nei due anni successivi non c’è più stata nessuna segnalazione di GBS, nonostante fossero state somministrate ulteriori 1,5 milioni dosi.

Dall’analisi statistica “eventi osservati verso eventi attesi” è risultato che l’incidenza della GBS è compatibile con la frequenza naturale nella popolazione. Quindi si tratta di due eventi indipendenti l’uno dall’altro che si sono casualmente sovrapposti. Anche l’assenza di ulteriori segnalazioni negli ultimi due anni rafforza questa valutazione.

Encefalite: 6

Encefalite letargica: 1

Cinque di queste sono state descritte nel rapporto del secondo anno e un’ulteriore caso è stato segnalato nel settembre 2010. Questo andamento suggerisce una distribuzione casuale (cioè nei primi due anni nessun caso, nel secondo anno 6 e nei 2 anni successivi solo 1 e quindi la conclusione è che non ci sono prove per una correlazione causale.)

La paralisi di Bell (una forma di paralisi facciale risultante da una disfunzione del VII nervo cranico):  9

2 casi sono stati segnalati nel primo anno, 4 nel secondo. Nel periodo 2011-2012 due casi e nel 2010-2011 nessuno.

La distribuzione e la frequenza indicano che si tratta di una distribuzione casuale. Inoltre confrontandolo con la frequenza naturale nei 10 anni precedenti all’introduzione del vaccino, il numero di casi di paralisi di Bell non supera il numero atteso.

Crisi convulsive: 97

di cui

convulsioni: 74

attacchi epilettici tipo grande male: 11

convulsione clonica: 1

e altre reazioni

La maggior parte delle convulsioni era associata ad una reazione psicogena (per esempio dopo uno svenimento causato dalla paura dell’iniezione).

Il rapporto conclude che l’evidenza non è sufficiente per suggerire una correlazione causale tra il Cervarix e le convulsioni o gli attacchi.

Sindrome dolorosa regionale complessa: 6

Condizione dolorosa caratterizzata da forte dolore, gonfiore e cambiamenti della temperatura e del colore di braccia e gambe. Le cause sono sconosciute, ma comuni condizioni predisponenti sono trauma, infezione, intervento chirurgico, radicolopatia cervicale, contusione dei tessuti molli, fratture, rottura del tendine e infarto miocardico.

Genc et al, 2005 propone come possibile fattore un trauma causato dall’ago della siringa, e non dal vaccino stesso.

Dal confronto statistico con l’incidenza naturale (26,2/100.000 - 5,46/100.000), la frequenza dei casi segnalati (0,03/100.000 e 0,16/100.000) è molto inferiore a quella che ci si deve aspettare che avvenga in assenza della vaccinazione nella popolazione delle ragazze tra 12 - 18 anni. Da questa analisi il MHRA ha concluso che i casi riportati indicano che si tratta molto probabilmente di una correlazione casuale.

Patologie sistemiche e reazioni locali nel punto di iniezione: 2940  (20,56%)

reazioni locali nel punto dell’iniezione: 652

stanchezza: 378

irrequietudine: 499

febbre: 319

sensazione di caldo: 147

edema periferico: 229

dolore: 128
La maggior parte di queste reazioni è elencata nel foglietto illustrativo.

Sindrome da fatica cronica (CFS) o encefalomielite mialgica (ME): 14

sindrome da fatica postvirale: 6

Si tratta di una sindrome che si verifica naturalmente tra gli adolescenti e viene diagnosticata quando altre possibili patologie sono state escluse.

Nei primi due anni sono state effettuate 4 segnalazioni di CFS e 6 di sindrome da fatica postvirale. Negli ultimi due anni sono stati segnalati 10 casi di CFS.

Come si vede dal seguente grafico che mostra un esempio dell’analisi del tipo “eventi osservati verso eventi attesi”, i casi segnalati indicano che si tratta di una coincidenza.

Da notare che anche nella simulazione di una forte sottonotifica, cioè presumendo che solo il 10% dei casi avvenuti dopo la vaccinazione sia stato segnalato come evento avverso, la curva rimane lontanissima dalla soglia che rappresenta i casi attesi in assenza della vaccinazione. Anche nel grafico che si riferisce all’analisi 2011 - 2012 (che si può vedere nel rapporto) il numero dei casi segnalati è lontano da quello atteso.

Inoltre il MHRA ha fatto due studi ad hoc senza trovare un aumentato rischio associato a Cervarix.

Patologie del sistema immunitario: 123

di cui

reazione anafilattica/anafilattoidi: 63

Nell’analisi dei 47 casi che sono stati segnalati nei primi due anni, nella maggior parte di essi mancavano i criteri secondo la Brighton Collaboration, necessari per porre diagnosi di reazione anafilattica.

Anche assumendo che tutte fossero state vere reazioni anafilattiche, 63 casi su 6.000.000 di dosi somministrati corrisponderebbero alle stime generali di questo tipo di reazioni come conseguenza dei vaccini.

Neoplasie: 9

che comprendevano 9 differenti tipi di neoplasie, di cui alcune di tipo maligno (incluso il caso fatale, vedi sopra)

Non c’è alcun segnale che possa far pensare ad una correlazione causale.



Ecco, abbiamo visto con quale cura viene monitorata la sicurezza dei vaccini. Teniamo anche in mente che la farmacovigilanza passiva è solo uno dei metodi con cui si controllano i vaccini.

La conclusione del MHRA è che la bilancia rischio/beneficio pende a favore del vaccino.

Il Gardasil, che nel Regno Unito viene usato attualmente, è stato introdotto nel 2012 con il triangolo nero rovesciato. Questo significa che si tratta di un prodotto medico che viene monitorato con un’attenzione particolare dal MHRA. Come abbiamo visto, anche il Cervarix era stato introdotto con un monitoraggio addizionale, solo che nel 2008 non esisteva ancora il simbolo del triangolo nero rovesciato.

Questo non significa comunque (come spesso viene interpretato erroneamente da parte dei movimenti antivaccinali) che i vaccini con triangolo nero sulla confezione e sul foglietto illustrativo siano sperimentali. Il Gardasil, come si legge nel documento del MHRA, ha un eccellente profilo di sicurezza che è stato appurato durante il monitoraggio da parte dei paesi in cui è in uso da diversi anni, con decine di milioni di persone vaccinate in tutto il mondo.

Anche l’OMS nell’ultima revisione dei dati sulla sicurezza dei vaccini HPV ha concluso che è un vaccino sicuro e che il rapporto rischio/beneficio è favorevole. (3)

Importante è anche sapere che i vaccini contro il HPV contengono particelle altamente purificate che imitano la struttura del virus ma che non sono parti di virus vero e non contengono DNA virale.

Spero di essere riuscita a dimostrare che conviene sempre non fermarsi davanti ad una affermazione allarmistica basata solo su dei numeri anonimi e magari diffonderla come un automa solo perché si tiene il dito indice pronto sul mouse.

Come sempre Vi invito a verificare anche quello che ho scritto io in questo articolo, leggendo la fonte originale:

(1)
MHRA PUBLIC ASSESSMENT REPORT - December 2012

Cervarix HPV vaccine: update on UK safety experience at end of 4 years use in the HPV routine immunisation programme


(2)
MMWR January 24, 2003 / 52;1-24
Surveillance for Safety After Immunization: Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) --- United States, 1991--2001

(3)

WHO

Safety of human papillomavirus vaccines